Qu¡¯est-ce que l¡¯autophagie ?

Par Priscille Tremblais - Journaliste scientifique Publi¨¦ le 16/05/2018 Mis ¨¤ jour le 02/03/2022
D¨¦finition

C¡¯est l¡¯un des sujets de recherches les plus br?lants du moment : l¡¯autophagie, du grec ? auto ? voulant dire ? soi-m¨ºme ? et ? phagie ? signifiant ? manger ?, est un processus naturel d¡¯auto-nettoyage des cellules h¨¦rit¨¦ de l¡¯¨¦volution.

Qu¡¯est-ce que l¡¯autophagie ?

D¨¦finition

L¡¯autophagie, du grec ? auto ? voulant dire ? soi-m¨ºme ? et ? phagie ? signifiant ? manger ?, est un processus naturel d¡¯auto-nettoyage des cellules h¨¦rit¨¦ de l¡¯¨¦volution. Aujourd¡¯hui, les chercheurs qui ¨¦tudient l¡¯autophagie pensent que cancer, maladie d¡¯Alzheimer, maladies auto-immunes, diab¨¨te, maladies cardiovasculaires ou h¨¦patiques¡­ pourraient ¨ºtre associ¨¦es ¨¤ une autophagie d¨¦faillante.

Qui a re?u le prix Nobel pour l'autophagie ?

La d¨¦couverte du m¨¦canisme de l¡¯autophagie est relativement r¨¦cente. En 1963, le Belge Christian de Duve (Nobel de physiologie en 1974) d¨¦crit un m¨¦canisme de d¨¦gradation des prot¨¦ines ¨¤ l¡¯int¨¦rieur des cellules et lui donne le nom d¡¯autophagie. En 1988, le Japonais Yoshinori Ohsumi (Institut de Technologie de Tokyo) est le premier ¨¤ observer au microscope, dans des cellules de levures priv¨¦es de nutriments, des v¨¦sicules impliqu¨¦es dans l¡¯autophagie. Il se voit d¨¦cerner en 2016 le Nobel de m¨¦decine pour avoir d¨¦crit ce m¨¦canisme.

Les m¨¦canismes physiologiques

Les cellules du corps sont comparables aux voitures dont il faut remplacer de plus en plus de pi¨¨ces au fur et ¨¤ mesure qu¡¯elles vieillissent. Avec le temps, il est aussi n¨¦cessaire de remplacer des pi¨¨ces subcellulaires, puis lorsque la cellule devient trop vieille pour justifier une r¨¦paration, elle est d¨¦truite pour faire place ¨¤ une nouvelle cellule saine.
L¡¯apoptose, ou mort cellulaire programm¨¦e, est un processus qui se d¨¦clenche dans la cellule quand elle atteint un certain ?ge et qui la pousse ¨¤ se suicider. Toutefois, lorsque seuls certains composants cellulaires n¨¦cessitent un remplacement, c¡¯est l¡¯autophagie qui s¡¯enclenche.

L¡¯autophagie est une forme de nettoyage cellulaire complexe : il s¡¯agit d¡¯un processus r¨¦gulier et ordonn¨¦ qui consiste ¨¤ d¨¦composer et ¨¤ recycler des composants cellulaires lorsque l¡¯¨¦nergie n¨¦cessaire ¨¤ leur survie est devenue insuffisante. Lorsque tous les composants cellulaires d¨¦fectueux ou malades ont ¨¦t¨¦ ¨¦limin¨¦s, le corps peut commencer le processus de renouvellement. De nouvelles cellules et de nouveaux tissus sont g¨¦n¨¦r¨¦s pour remplacer ceux qui ont ¨¦t¨¦ d¨¦truits. Le corps se renouvelle ainsi.

Au fil du temps, des composants cellulaires ind¨¦sirables s¡¯accumulent lorsque les processus li¨¦s ¨¤ l¡¯autophagie ne sont pas activ¨¦s r¨¦guli¨¨rement. Cela favorise l¡¯apparition de certaines maladies comme les cancers. Notons qu¡¯un taux ¨¦lev¨¦ de glucose, d¡¯insuline et de prot¨¦ines peut emp¨ºcher l¡¯autophagie. A l¡¯inverse, le je?ne ou l¡¯endurance l¡¯activent.

L¡¯autophagie, ou comment les cellules recyclent leurs d¨¦chets

Dans l¡¯organisme les cellules subissent des dommages constants dus aux diff¨¦rents processus m¨¦taboliques. Et ¨¤ mesure que l¡¯on vieillit et que l¡¯on subit divers stress (notamment un stress oxydant), ces dommages deviennent de plus en plus nombreux. C¡¯est l¨¤ qu¡¯entre en sc¨¨ne l¡¯autophagie. ? l¡¯int¨¦rieur m¨ºme de la cellule, elle permet de d¨¦grader toutes les prot¨¦ines vieillissantes, les agr¨¦gats prot¨¦iques devenus trop gros, etc. Ainsi, certains composants des cellules comme les fameuses mitochondries, les centrales ¨¦nerg¨¦tiques, sont nettoy¨¦es et le fonctionnement cellulaire est ainsi optimis¨¦. Si les cellules ne font pas ce travail d¡¯autophagie, elles accumulent des ? d¨¦chets ? qui font le lit de l¡¯inflammation et de nombreuses maladies chroniques associ¨¦es.

Nos cellules contiennent deux grands sites de recyclage :

  • Celui appel¨¦ prot¨¦asome est un petit groupe de prot¨¦ines. Il avale les prot¨¦ines individuelles comme un enfant aspire un spaghetti. Une fois ¨¤ l¡¯int¨¦rieur du prot¨¦asome, la prot¨¦ine est d¨¦coup¨¦e en acides amin¨¦s, les briques ¨¦l¨¦mentaires de construction.
  • Le lysosome, une grande bulle entour¨¦e d¡¯enzymes toxiques est charg¨¦ des recyclages plus importants. Le lysosome peut ainsi d¨¦grader de grandes structures cellulaires ou organites, comme les mitochondries, les centrales ¨¦nerg¨¦tiques en forme de haricot. Pour d¨¦vorer une mitochondrie, la cellule l'emmaillote d'abord dans une membrane, un peu comme un linceul. Cette membrane est ensuite transport¨¦e vers un lysosome. La membrane se fond dans le lysosome, qui d¨¦chire ensuite la mitochondrie. Ses restes sont recrach¨¦s par des canaux ¨¤ la surface du lysosome.

Les lysosomes sont des broyeurs d'ordures polyvalents. En plus d'absorber le mat¨¦riel envelopp¨¦ d¡¯une membrane, ils peuvent aussi attirer des prot¨¦ines individuelles par l'interm¨¦diaire de portails sp¨¦ciaux ¨¤ leur surface. Les d¨¦bris d¨¦chiquet¨¦s qui sont rejet¨¦s par les lysosomes ne sont pas des d¨¦chets inutiles. La cellule utilise ces mat¨¦riaux pour construire de nouvelles unit¨¦s fonctionnelles, en se recr¨¦ant ainsi progressivement ¨¤ partir d'anciennes pi¨¨ces.

Ce processus d¡¯autodestruction/recyclage peut appara?tre comme une perte de temps et d¡¯¨¦nergie mais c¡¯est en r¨¦alit¨¦ un processus essentiel ¨¤ notre survie, pour diff¨¦rentes raisons. Par exemple, les prot¨¦asomes sont capables de d¨¦truire tr¨¨s rapidement certaines prot¨¦ines ce qui permet ¨¤ la cellule de garder le contr?le sur sa concentration en prot¨¦ines. Les lysosomes, eux, permettent ¨¤ la cellule de ne pas d¨¦pendre de l¡¯alimentation pour cr¨¦er de nouvelles mol¨¦cules.

Outre ses effets sur les dommages cellulaires, l¡¯autophagie est utile aussi en cas de manque de nourriture. Les lysosomes deviennent en effet plus actifs encore lorsque le temps entre deux repas augmente ou que l¡¯on ne mange pas. Les cellules r¨¦pondent ainsi ¨¤ la famine en ne fabriquant uniquement les mol¨¦cules les plus importantes pour leur survie et en laissant les lysosomes nettoyer le reste.

? quoi sert l¡¯autophagie ?

Cette strat¨¦gie de survie cellulaire, l¡¯autophagie, serait apparue il y a deux milliards d¡¯ann¨¦es. Aujourd¡¯hui tous les animaux, plantes, champignons et protozoaires repose sur elle pour leur survie en cas de famine.

Mais il n¡¯y a pas qu¡¯en cas de famine que l¡¯autophagie permet la survie. Chez le b¨¦b¨¦ elle est ¨¦galement vitale. Au moment de la naissance le corps d¡¯un nouveau-n¨¦ a besoin d¡¯¨¦norm¨¦ment d¡¯¨¦nergie pour pouvoir se mettre ¨¤ fonctionner tout seul. Or c¡¯est le moment o¨´ le cordon ombilical qui le nourrissait jusqu¡¯alors est coup¨¦. Des scientifiques japonais ont ainsi montr¨¦ chez la souris que les lysosomes passent en puissance maximale ¨¤ la naissance avant de revenir ¨¤ un fonctionnement normal un ou deux jours plus tard.

On peut donc dire que l¡¯autophagie a pour principale fonction de fournir des nutriments pour des fonctions cellulaires vitales au cours des p¨¦riodes de je?ne ou dans d¡¯autres situations de stress comme le manque d¡¯oxyg¨¨ne.

Comment activer l'autophagie ?

Je?ne, r¨¦gime, sport¡­

L¡¯autophagie semble essentielle ¨¤ la bonne sant¨¦ des cellules. Mais comment faire pour emp¨ºcher son activit¨¦ de d¨¦cro?tre, notamment avec l¡¯?ge ?

On l¡¯a vu, l¡¯activit¨¦ autophagique des cellules s¡¯accro?t lorsque le corps n¡¯est plus aliment¨¦. Espacer ses prises alimentaires permet ainsi d¡¯augmenter naturellement l¡¯autophagie. C¡¯est d¡¯ailleurs en partie pour cela que dans le protocole anti-Alzheimer du Dr Bredesen, il est recommand¨¦ de laisser au moins 12h entre la fin du d?ner et le petit d¨¦jeuner. Le je?ne intermittent ou fasting (regrouper toutes ses prises alimentaires sur une fen¨ºtre de 8h dans la journ¨¦e) augmente aussi l¡¯activit¨¦ autophagique. Le je?ne en alternance aussi.

L'induction de l'autophagie se fait aussi en stressant naturellement les cellules (notamment celles des muscles, du foie, du cerveau ou du pancr¨¦as) gr?ce ¨¤ l¡¯exercice physique (endurance).

G¨¦n¨¦rer une l¨¦g¨¨re c¨¦tose avec un r¨¦gime pauvre en glucides et riche en graisses pourrait aussi permettre d¡¯augmenter l¡¯activit¨¦ autophagique des cellules.

Quelle est la mol¨¦cule la plus efficace pour bloquer l'autophagie ?

La voie de signalisation mTOR est tr¨¨s ¨¦tudi¨¦e dans les recherches sur la long¨¦vit¨¦. mTOR (cible de la rapamycine chez les mammif¨¨res) est un capteur de prot¨¦ines et acides amin¨¦s. Il est activ¨¦ lors de leur consommation. Son activation inhibe les m¨¦canismes d¡¯autophagie et entra?ne le vieillissement cellulaire. Paradoxalement, la restriction prot¨¦ique pourrait quant ¨¤ elle permettre l¡¯entretien cellulaire et la formation de nouvelles prot¨¦ines

Pour aller plus loin, lire : Comment activer l¡¯autophagie des cellules ? (Abonn¨¦)

L¡¯autophagie et les maladies chroniques

Le cas complexe des cancers

Un processus d¡¯autophagie non d¨¦faillant pourrait aider ¨¤ se prot¨¦ger du cancer. Au fur et ¨¤ mesure que les mitochondries vieillissent, elles se d¨¦barrassent de particules r¨¦actives, les radicaux libres, qui peuvent faire des ravages dans une cellule et entra?ner des mutations g¨¦n¨¦tiques potentiellement canc¨¦reuses. En recyclant les mitochondries d¨¦fectueuses, les lysosomes peuvent rendre les cellules moins susceptibles d'endommager leur ADN et de devenir canc¨¦reuses.
Si la perte d¡¯autophagie est associ¨¦e ¨¤ un risque plus ¨¦lev¨¦ de cancer, certaines cellules canc¨¦reuses utilisent l¡¯autophagie pour survivre et se d¨¦velopper dans un environnement toxique pour elles (chimioth¨¦rapie, radioth¨¦rapie). Ceci a ¨¦t¨¦ montr¨¦ dans des mod¨¨les de cancer avanc¨¦ du pancr¨¦as par exemple.

Dans le m¨ºme temps, certains traitements sont efficaces parce qu¡¯ils activent des m¨¦canismes d¡¯autophagie, et la restriction calorique qui elle-m¨ºme favorise l¡¯autophagie a ¨¦t¨¦ d¨¦crite comme un moyen th¨¦rapeutique de freiner le d¨¦veloppement de certaines tumeurs. Donc l¡¯autophagie appara?t comme un m¨¦canisme ambivalent dans le cancer, pouvant selon le cas supprimer la prolif¨¦ration des tumeurs ou au contraire la favoriser, ce qui complique les interventions th¨¦rapeutiques. Tout cela d¨¦pend du type de cellule canc¨¦reuse, ses caract¨¦ristiques g¨¦n¨¦tiques, et le micro-environnement de la tumeur.

Les maladies neurod¨¦g¨¦n¨¦ratives (maladie d'Alzheimer, Parkinson¡­)

Ces maladies, qu¡¯il s¡¯agisse d¡¯Alzheimer, de Parkinson, de la maladie de Huntington, de la maladie de Charcot (scl¨¦rose lat¨¦rale amyotrophique) et d¡¯autres encore ont deux points communs. D¡¯abord, on y rencontre des agr¨¦gats de prot¨¦ines incorrectement repli¨¦es, qui s¡¯accumulent dans les neurones, entra?nant leur dysfonctionnement et/ou leur mort. Dans une cellule saine, les prot¨¦ines qui ne sont pas bien repli¨¦es sont d¨¦grad¨¦es par les prot¨¦asomes. Si la capacit¨¦ des prot¨¦asomes est d¨¦pass¨¦e, les m¨¦canismes d¡¯autophagie sont activ¨¦s pour ¨¦liminer les agr¨¦gats de prot¨¦ines et les structures de la cellule qui ont ¨¦t¨¦ irr¨¦m¨¦diablement endommag¨¦es par ces prot¨¦ines.

Le deuxi¨¨me point commun ¨¤ ces maladies, c¡¯est l¡¯existence de mitochondries d¨¦fectueuses. Ces mitochondries alt¨¦r¨¦es posent un risque consid¨¦rable aux cellules parce qu¡¯elles entra?nent une augmentation consid¨¦rable du niveau de radicaux libres qui peuvent endommager la cellule et son code g¨¦n¨¦tique. Pour rem¨¦dier ¨¤ cette situation, les cellules s¨¦parent les mitochondries ab?m¨¦es du r¨¦seau des autres mitochondries et les ¨¦liminent par autophagie. Si les m¨¦canismes d¡¯autophagie sont inop¨¦rants, les mitochondries d¨¦fectueuses s¡¯accumulent, augmentant le risque de maladie.

Contrairement au cas ambivalent des cancers, l¡¯autophagie semble donc un m¨¦canisme extr¨ºmement favorable pour pr¨¦venir ou inverser les maladies neurod¨¦g¨¦n¨¦ratives.

Les infections

L¡¯autophagie cible et ¨¦limine de nombreuses bact¨¦ries dont Mycobacteria, Listeria, Salmonella, Legionella, Shigella, Listeria, et les streptocoques du groupe A. Ce processus s¡¯appelle x¨¦nophagie. D¨¨s que ces bact¨¦ries p¨¦n¨¨trent le cytosol elles sont s¨¦questr¨¦es dans des membranes autophagiques et ¨¦limin¨¦es. Il faut noter cependant que certaines souches bact¨¦riennes ont imagin¨¦ des strat¨¦gies pour ¨¦chapper ¨¤ l¡¯autophagie.

Les maladies auto-immunes et l¡¯inflammation

L¡¯autophagie intervient dans le contr?le des processus inflammatoires, et le d¨¦veloppement de certains globules blancs, les lymphocytes. Les animaux chez lesquels les processus d¡¯autophagie ne marchent pas sont plus susceptibles aux maladies auto-immunes comme le lupus, la polyarthrite rhumato?de, le psoriasis, le diab¨¨te de type 1, la scl¨¦rose en plaques.
La recherche fonde donc de grands espoirs dans l¡¯activation de l¡¯autophagie comme moyen th¨¦rapeutique contre ces maladies.

L¡¯autophagie, essentielle ¨¤ la long¨¦vit¨¦ ?

Le d¨¦clin de la capacit¨¦ d¡¯autophagie des cellules avec l¡¯?ge pourrait ainsi favoriser la survenue de nombreuses maladies communes chez les personnes ?g¨¦es. Devenues incapables de nettoyer leurs ordures et de les recycler, les cellules s¡¯enrayent. Si cette hypoth¨¨se s¡¯av¨¨re correcte, il sera peut-¨ºtre possible de ralentir le vieillissement en induisant l¡¯autophagie.
Nous savons depuis longtemps que les animaux soumis ¨¤ une restriction calorique vivent bien plus longtemps que leurs cong¨¦n¨¨res nourris normalement. Des recherches r¨¦centes ont montr¨¦ que la restriction calorique augmente l¡¯autophagie des cellules et la maintient ¨¤ un niveau ¨¦lev¨¦. Les animaux semblent r¨¦pondre ¨¤ une restriction calorique en se nourrissant de leurs propres cellules, comme en temps de famine. Dans le m¨ºme mouvement, les cellules se nettoient des mol¨¦cules et organites d¨¦faillants ce qui expliquerait le ralentissement du vieillissement.
Ou, dit autrement, le vieillissement serait d? ¨¤ l¡¯accumulation de diff¨¦rents dommages cellulaires tout au long de la vie, conduisant ¨¤ des maladies puis ¨¤ la mort. En limitant ces dommages cellulaires, l¡¯autophagie permettrait de ralentir le vieillissement et de pr¨¦venir certaines maladies. C¡¯est une des hypoth¨¨ses scientifiques actuelles.

De la m¨ºme mani¨¨re, les chercheurs savent que la mutation d¡¯un seul g¨¨ne peut augmenter ¨¦norm¨¦ment l¡¯esp¨¦rance de vie d¡¯un animal. Par exemple les mutations qui r¨¦duisent l¡¯activit¨¦ des r¨¦cepteurs ¨¤ l¡¯insuline et du facteur de croissance IGF-1 peuvent doubler l¡¯esp¨¦rance de vie des n¨¦matodes. Curieusement ces g¨¨nes qui ont un effet sur la long¨¦vit¨¦ agissent en affinant les m¨¦canismes d¡¯entretien et de r¨¦paration cellulaires. Et les chercheurs ont ¨¦t¨¦ capables d¡¯identifier les m¨ºmes g¨¨nes chez les humains.

? lire aussi : Faut-il limiter les prot¨¦ines pour augmenter notre long¨¦vit¨¦ ?

L¡¯autophagie et le maintien des ¨¦quilibres m¨¦taboliques

Les cellules de graisse (adipocytes) des personnes ob¨¨ses montrent une activit¨¦ autophagique d¨¦faillante. Apr¨¨s une chirurgie bariatrique induisant un apport en nutriments restreint, l¡¯activit¨¦ autophagique des adipocytes tend ¨¤ revenir ¨¤ la normale.
Par ailleurs, une autophagie d¨¦faillante des cellules du foie est aussi li¨¦e ¨¤ l¡¯insulino-r¨¦sistance h¨¦patique sans que l¡¯on sache encore si c¡¯est une cause ou une cons¨¦quence de cette insulino-r¨¦sistance.
L¡¯autophagie semble jouer un r?le important aussi dans le maintien d¡¯un tissu musculaire de qualit¨¦.
Le fait qu¡¯on observe des activit¨¦s autophagiques moindres dans des organes cl¨¦s de l¡¯¨¦quilibre m¨¦tabolique sugg¨¨re que cette d¨¦faillance pourrait ¨ºtre la cause cach¨¦e des maladies m¨¦taboliques li¨¦es au mode de vie. Manger trop et/ou mal pourrait donc non seulement causer ces maladies via l¡¯insulino-r¨¦sistance par exemple mais aussi en supprimant ou en r¨¦duisant l¡¯autophagie des cellules.

Pour aller plus loin, lire :?La solution long¨¦vit¨¦?des?Drs James DiNicolantonio et Jason Fung

R¨¦f¨¦rences
  1. van Niekerk G, du Toit A, Loos B, Engelbrecht AM. : Nutrient excess and autophagic deficiency: explaining metabolic diseases in obesity. Metabolism. 2018 May;82:14-21. doi: 10.1016/j.metabol.2017.12.007.
  2. Tibor Vellai, Krisztina Tak¨¢cs-Vellai, Mikl¨®s Sass, Daniel J. Klionsky : The regulation of aging: does autophagy underlie longevity? Trends in Cell Biology, Vol. 19, Issue 10, p487¨C494.
  3. Kirkwood, T.B.L. (2008) A systematic look at an old problem. Nature 451, 644¨C647.
  4. Soussi, H., Reggio, S., Alili, R., Prado, C., Mutel, S., Pini, M., Rouault, C., Clement, K., Dugail, I. 2015 DAPK2 Downregulation Associates With Attenuated Adipocyte Autophagic Clearance in Human Obesity. Diabetes. 64, 3452-3463. (DOI 10.2337/db14-1933).
  5. He, C., Sumpter, J., Rhea, Levine, B. 2012 Exercise induces autophagy in peripheral tissues and in the brain. Autophagy. 8, 1548-1551.

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